Перед смертью Михаил Николаевич принял православное крещение и соборовался.
Михаил Задорнов был сыном писателя Николая Павловича Задорнова (1909—1992), заслуженного деятеля культуры Латвийской ССР (1969), лауреата Сталинской премии второй степени за роман «Амур-батюшка» (1952).
Возможно, профессия отца и предопределила выбор деятельности для Михаила Задорнова. Первые свои рассказы Михаила были опубликованы в 1974 году.
В 1974 году он окончил Московский авиационный институт (МАИ) по специальности инженер-механик. В 1974—1978 годах работал в том же институте на кафедре 204 «Авиационно-космическая теплотехника» инженером, затем ведущим инженером.
В 1970—1980-е годы Задорнов — художественный руководитель, режиссёр-постановщик и актёр студенческого агиттеатра МАИ «Россия». С коллективом агиттеатра он объехал многие уголки СССР и всесоюзные стройки, награждён премией Ленинского комсомола. В 1984—1985 годах — заведующий отделом сатиры и юмора в журнале «Юность».
Дебютировал на телеэкране в 1982 году с монологом «Письмо студента домой». Настоящая популярность пришла в 1984 году, когда Задорнов прочитал свой рассказ «Девятый вагон». Рассказы и миниатюры Задорнова читали со сцены многие известные артисты, а начиная с конца 1980-х годов он стал сам исполнять свои произведения. С начала 1990-х годов Задорнов был автором и ведущим известных телепередач, таких как «Аншлаг», «Смехопанорама», «Сатирический прогноз», «Дочки-матери».
Михаил Задорнов знаменит тем, что 31 декабря 1991 года в 23:45 именно он, а не как обычно — глава государства или диктор — выступал с предновогодним обращением к жителям страны (к тому времени к жителям России, поскольку СССР 26 декабря перестал существовать). В своём выступлении, которое транслировалось в прямом эфире, Задорнов так увлёкся, что проговорил на минуту дольше, поэтому пришлось задержать трансляцию боя курантов. Однако обращение Бориса Ельцина было тоже записано и даже транслировалось на телевидении, но уже после обращения Задорнова. В 2010 году, в конце декабря, Михаил Задорнов вновь выступил с новогодним обращением. На этот раз с помощью Интернета.
Начиная с 1990 года, выходят книги М. Н. Задорнова: «Конец света», «Не понимаю!», «Возвращение», одноактная комедия «Современные люди», весёлая пьеса для грустного кино «Кофточка», четырёхтомник — «Великая страна с непредсказуемым прошлым», «Мы все из Чи-Чи-Чи-Пи», «Крохотные звёзды», «Задоринки». Снимался в кинофильмах: «Гений» (1991), «Депрессия» (1991), «Хочу вашего мужа» (1992).
Михаил Задорнов — лауреат премий «Золотой телёнок», «Овация». В 1996 году стал лауреатом Кубка Аркадия Райкина на международном фестивале «MORE SMEHA», Рига.
27 мая 2010 года в селе Воскресенское Задорнов представил общественности памятник няне А. С. Пушкина Арине Родионовне, выполненный скульптором Валерием Шевченко из бронзы в рост Арины Родионовны — 160 сантиметров. Михаил Николаевич выступил инициатором проекта, монумент был установлен за счёт его фонда. Открытие памятника приурочено к XXV областному Пушкинскому празднику, посвященному 211-й годовщине со дня рождения поэта.
Михаил Задорнов широко известен критическими высказываниями в адрес современной западной (прежде всего американской) культуры и образа жизни. В знак протеста против дискриминации сборной России на зимней Олимпиаде 2002 года аннулировал американскую визу (по другим источникам — был лишён визы с запретом на въезд в США).
Видное место в творчестве Задорнова занимала реформа российского образования, в том числе введение обязательного ЕГЭ. Начиная с 2010 года, он опубликовал ряд критических статей на эту тему («ЕГЭ — контрольный выстрел в систему образования», «Узкоумственные, вперёд — 2», «Измена», негативно отзывался о министре образования Андрее Фурсенко.
В своих монологах неоднократно говорил, что уже несколько лет принципиально ни за кого не голосует. Однако в выборах в Госдуму 2011 года он всё-таки принял участие, поддержав КПРФ. На выборах президента России 2012 года поддержал Геннадия Зюганова. Публиковал материалы в газетах «Правда» и в «Советская Россия».
Останется в памяти россиян, как яркий, талантливый писатель, сатирик, хранитель национальной культуры и просто человек с принципами и любовью к Родине в сердце.